Хабаровский краевой музей основан 19 апреля 1894 г. при Приамурском отделе Императорского Русского географического общества (ПО ИРГО) по инициативе Николая Ивановича Гродекова, первого председателя отдела, генерал-губернатора Приамурского края. Первым помещением музея стал аптечный склад. Летом 1895 г. было начато строительство музея. Торжественное открытие и освящение первой трети собственного здания музея состоялось 6 декабря 1896 г. Завершилось строительство самого обширного хранилища в Приамурском крае 17 июля 1900 г. В 1902 г. музею было присвоено имя Н. И. Гродекова.
К началу XX века Гродековский музей стал ведущим музейным учреждением Приамурского края. Его коллекции были представлены на российских и международных выставках в Новгороде, Казани, Чикаго и Париже.
Более десяти лет (с 1910 по 1918 гг. и с 1924 по 1926 гг.) музей возглавлял Владимир Клавдиевич Арсеньев - выдающийся путешественник, ученый и писатель, видный музейный деятель. Под его руководством музей превратился в центр научного краеведения на Дальнем Востоке России, а с течением времени приобрел роль ведущего научно-просветительного учреждения Хабаровского края. В 1920 г. музей стал именоваться Хабаровским областным, перешел в подчинение Главнауки и был лишен имени Н. И. Гродекова.
В 1965 г. Хабаровский краевой краеведческий музей вошел в число лучших музеев РСФСР.
В 1975 г. была возведена пристройка к историческому зданию музея, в которой разместились новые экспозиции и уникальная панорама «Волочаевская битва».
С начала 1980-х годов музей начинает наращивать свой научный потенциал и развивать международные связи. В 1994 г. в день своего столетнего юбилея Хабаровскому краеведческому музею было возвращено имя Н. И. Гродекова.
В 1996 г. впервые была проведена научная конференция «Гродековские чтения». В ноябре 1998 г. в отдельно стоящем здании, памятнике федерального значения «Доходный дом Б. П. Люббена», начал работу Музей археологии, первый полнопрофильный музей древней истории на территории российского Дальнего Востока. Тогда же был открыт Детский музейный центр.
В 2000 г. музей был аккредитован как научное учреждение в Министерстве науки и технологий Российской Федерации.
4 октября 2008 г. открылся новый корпус Хабаровского краевого музея им. Гродекова, были открыты Музей Амура, интерактивный Детский музей, новые выставочные залы и современные фондохранилища.
В 2011 г. на базе музея состоялось расширенное заседание президиума Союза музеев России.
В 2014 г. в составе музея появился музейно-культурный центр «Амурский утес», расположенный в здании бывшей спасательной станции, который является общепризнанным символом нашего города. В экспозиции центра интерьеры в стиле модерн дореволюционной эпохи, как визуальной модели исторического прошлого города Хабаровска и хабаровского общества конца XIX - начала XX вв.
Музей участвует в международном обмене выставками, проводит совместные экспедиции, научные исследования в области археологии, истории, природы.